膀胱肿瘤分为肌层侵润性膀胱癌(MIBC)和非肌层浸润性膀胱癌(NMIBC)。临床约75％的患者初诊时为NMIBC。高风险（HR）NMIBC定义为原位（CIS）、T1和/或高级别Ta肿瘤。
对于高危 NMIBC 患者，如果BCG治疗无响应患者伴有持续性或复发性疾病，治疗指南建议根治性膀胱切除术，这种手术通常需要切除周围的其他器官和组织。在男性中，切除前列腺很常见，而在女性中，外科医生也可能切除子宫、输卵管、卵巢和宫颈，有时还会切除部分阴道。该手术具有很高复发率和死亡风险，并且可能对生活质量造成负面影响。目前FDA批准的针对BCG治疗无响应患者的非手术治疗选择有限。
该批准基于II期KEYNOTE-057试验（NCT02625961）的结果，PD-1抑制剂帕博利珠单抗在患有转移性尿路上皮癌的患者中具有持久的抗肿瘤活性。既往研究表明在拥有BCG耐药的NMIBC中观察到了PD-1通路的活化，但PD-1单抗单药用于NMIBC患者的疗效尚未明确。
KEYNOTE-057研究是一项单臂、多中心、开放标签的II期研究，入组了148例高危NMIBC患者，其中96例携带对BCG无响应的CIS、伴有或不伴有乳头状肿瘤。患者每三周接受一次帕博利珠单抗 200 mg，直至出现不可接受的毒性，持续或复发高风险NMIBC或疾病进展。每12周进行一次肿瘤状态评估，无疾病进展的患者可以治疗长达24个月。
主要终点为完全缓解（定义为膀胱镜检查[经尿道膀胱肿瘤切除术（TURBT）/活检，如适用]，尿细胞学和计算机断层扫描尿路造影[CTU]成像阴性结果）和缓解持续时间。
结果显示，96例BCG无响应的高危NMIBC CIS患者的完全缓解率为41％（95％CI：31，51），中位缓解时间为16.2个月（0.0+，30.4+）。46％的缓解患者完全缓解时间至少持续了12个月。
安全性与PD-1抑制剂先前研究中报道的一致。最常见的不良反应（发生率≥10％）是疲劳，腹泻，皮疹，瘙痒，肌肉骨骼疼痛，血尿，咳嗽，关节痛，恶心，便秘，尿路感染，周围水肿，甲状腺功能低下和鼻咽炎。
这项批准为BCG无响应的高危NMIBC患者提供了一种新的方法，并且进一步强调了全身免疫疗法对这种疾病治疗的持续影响。
正在进行中的Ⅲ期临床试验KEYNOTE-676试验（NCT03711032）评估帕博利珠单抗联合BCG治疗既往接受过BCG诱导治疗后病灶持续存在或复发的高危NMIBC患者的疗效和安全性。
参考文献：
FDA approves pembrolizumab for BCG-unresponsive, high-risk non-muscle invasive bladder cancer [news release]. FDA. Published January 8, 2020. https://bit.ly/2tFigXZ. Accessed January 8, 2020.
